活细胞模型系统可以解码精神疾病的遗传风险

　　

　　

　　多年来，科学家们已经知道，基因变异，或人与人之间DNA密码的差异，在神经和精神疾病中起着一定的作用。但细节尚不明朗。现在，北卡罗来纳大学医学院的研究人员正在使用细胞系和DNA测序方法的组合来密切关注我们的基因组，并确定哪些遗传变异和基因在影响一个人患神经和精神疾病的风险方面发挥作用。

　　由遗传学副教授、北卡罗来纳大学神经科学中心成员Jason Stein博士领导的一个研究小组，利用人类大脑的活细胞模型系统，确定了对增加患精神分裂症、自闭症谱系障碍和双相情感障碍风险很重要的基因变异的功能。研究结果发表在《自然神经科学》杂志上。

　　“我们的基因组中有数百个不同的位置与精神疾病有关，”Stein说，他也是UNC Lineberger综合癌症中心的成员。“但这些位置位于基因组的功能尚不清楚的区域。我们认为，一些基因变异只有在受到某些对大脑发育很重要的神经通路的刺激时才能发挥作用。”

　　在我们的整个基因组中，只有3%负责产生导致蛋白质形成的密码——在我们体内执行所需任务的“机器”。另外97%的基因组不编码蛋白质。正是在这些“非编码”区域，大多数与精神疾病有关的基因变异可以被发现。

　　非编码变体预计类似于电灯开关。它们可以“打开”和“关闭”编码蛋白质的基因。但事实证明，研究人员很难找到这些非编码基因变异的精确功能。这是因为“非编码”的基因变异具有“上下文依赖”的功能，这意味着它们只有在特定的细胞通路受到刺激时才起作用。换句话说，这些遗传变异的下游效应只有在脑细胞存活并对刺激做出反应时才能观察到。

　　斯坦实验室决定研究这些基因变异在神经祖细胞中的功能，神经祖细胞是参与大脑发育的细胞。每个细胞系都有不同的遗传背景，这使得研究人员可以比较和对比活跃和不活跃状态下的遗传变异。斯坦的实验室成员将干细胞暴露在不同的化合物和对照物中，以测量反应的差异。

　　这些化合物刺激Wnt通路，这是一个在大脑发育中起重要作用的级联蛋白。利用活体模型，研究人员发现了数千种具有上下文依赖功能的非编码遗传变异。

　　“通过激活wnt反应基因，我们发现了与精神分裂症风险相关的环境依赖功能的变异，”Stein说。“发现这些基因变异代表着我们对导致某人患神经精神疾病风险更高的机制的理解向前迈出了重要的一步。”

　　斯坦说，使用人类大脑的活细胞模型系统进行类似的研究设计，可能有助于测试遗传变异如何影响环境暴露的风险，比如铅暴露，以及它们对大脑的影响。类似地，这种方法的未来应用可以用于根据个人遗传学开出精神治疗处方。

　　该研究的共同第一作者是研究助理娜娜·马托巴、博士后布兰登·d·勒和研究生乔丹·m·瓦隆。

　　更多信息:Nana Matoba等，刺激Wnt信号揭示人类初级神经祖细胞基因调控的环境依赖遗传效应，Nature Neuroscience(2024)。DOI: 10.1038/s41593-024-01773-6期刊信息:自然神经科学由北卡罗来纳大学教堂山医学院提供引文:活细胞模型系统可以解码精神疾病的遗传风险(2024年10月3日)检索自2024年10月3日https://medicalxpress.com/news/2024-10-cell-decode-genetic-psychiatric-disorders.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。